Elranatamabe em mieloma múltiplo recidivante ou refratário: fase 2 MagnetisMM

Medicina da Natureza (2023)Cite este artigo

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Elranatamab é um anticorpo biespecífico do antígeno humanizado de maturação de células B (BCMA)-CD3. No estudo de fase 2 MagnetisMM-3 em andamento, pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário receberam elranatamabe subcutâneo uma vez por semana após duas doses de iniciação crescentes. Após seis ciclos, os respondedores persistentes mudaram para a dosagem quinzenal. São relatados os resultados da coorte A, que inscreveu pacientes sem terapia prévia dirigida por BCMA (n = 123). O objetivo primário de taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada por revisão central independente e cega foi alcançado com uma ORR de 61,0% (75/123); 35,0% resposta ≥completa. Cinquenta respondedores mudaram para a dosagem quinzenal e 40 (80,0%) melhoraram ou mantiveram a sua resposta durante ≥6 meses. Com um acompanhamento médio de 14,7 meses, a duração média da resposta, a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência global (desfechos secundários) não foram alcançadas. As taxas de quinze meses foram de 71,5%, 50,9% e 56,7%, respectivamente. Os eventos adversos comuns (qualquer grau; grau 3–4) incluíram infecções (69,9%, 39,8%), síndrome de liberação de citocinas (57,7%, 0%), anemia (48,8%, 37,4%) e neutropenia (48,8%, 48,8%). ). Com a dosagem quinzenal, os eventos adversos de grau 3–4 diminuíram de 58,6% para 46,6%. Elranatamab induziu respostas profundas e duradouras com um perfil de segurança gerenciável. A mudança para a dosagem quinzenal pode melhorar a segurança a longo prazo sem comprometer a eficácia. Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04649359.

A introdução de medicamentos imunomoduladores, inibidores de proteassoma e anticorpos monoclonais anti-CD38 transformou o cenário do tratamento no mieloma múltiplo. A adição destes agentes melhorou substancialmente a sobrevivência dos pacientes; no entanto, os resultados para pacientes com progressão da doença após esses agentes permanecem ruins, com uma sobrevida livre de progressão (SLP) mediana de 4,6 meses e sobrevida global (SG) mediana de 12,4 meses com uma terapia padrão de cuidados, destacando uma necessidade médica não atendida no população de mieloma múltiplo recidivante ou refratário1. Nos últimos anos, o desenvolvimento de terapias de redirecionamento de células T tem se mostrado promissor nesta população de pacientes2.

O antígeno de maturação de células B (BCMA), um membro da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral, é altamente expresso em células plasmáticas malignas, tornando-o um alvo ideal para o tratamento do mieloma múltiplo3. Uma série de terapias dirigidas por BCMA, incluindo belantamab mafodotin, idecabtagene vicleucel (ide-cel), ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) e teclistamab, demonstraram eficácia em ensaios clínicos e são aprovadas para o tratamento de mieloma múltiplo recidivante ou refratário4,5 ,6,7,8,9.

Elranatamab (PF-06863135) é um anticorpo biespecífico humanizado que tem como alvo tanto o BCMA (nas células do mieloma) quanto o CD3 (nas células T)3. Elranatamab ativa e direciona células T para induzir uma resposta citotóxica de células T contra células de mieloma10. Dados preliminares do estudo MagnetisMM-1 de fase 1 em andamento (NCT03269136) demonstraram segurança e eficácia encorajadoras do elranatamab em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário11,12,13,14.

O estudo de registro de fase 2 MagnetisMM-3 (NCT04649359) avaliou a eficácia e segurança da monoterapia com elranatamabe em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário15,16. São relatados resultados em pacientes sem tratamento prévio direcionado ao BCMA (coorte A) após aproximadamente 15 meses de acompanhamento, incluindo experiência clínica em pacientes que mudaram para dosagem quinzenal após resposta persistente. A Coorte B, que inscreveu pacientes previamente tratados com terapias dirigidas por BCMA, será relatada separadamente.

MagnetisMM-3 é um estudo de fase 2 em andamento, multicêntrico, aberto, de braço único, que investiga a eficácia e segurança do elranatamabe em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário. Os pacientes elegíveis tinham 18 anos de idade ou mais, com diagnóstico prévio de mieloma múltiplo e doença mensurável de acordo com os critérios do International Myeloma Working Group (IMWG), medula óssea adequada (plaquetas ≥25 × 109 l-1, contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109 l-1 −1, hemoglobina ≥8 g dl-1), hepática (bilirrubina total ≤2× limite superior do normal (LSN; ≤3x LSN se síndrome de Gilbert documentada), aspartato aminotransferase ≤2,5× LSN e ≤2,5× LSN alanina aminotransferase) e função renal (depuração de creatinina ≥30 ml min-1) e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2. Os pacientes tinham que ter doença refratária a pelo menos um inibidor de proteassoma, um medicamento imunomodulador e um anticorpo anti-CD38, e doença recidivante ou refratária ao último regime antimieloma. Aqueles na coorte A não devem ter recebido terapia anterior dirigida por BCMA. De 9 de fevereiro de 2021 a 7 de janeiro de 2022, um total de 123 pacientes foram inscritos na coorte A e receberam doses em 47 locais de estudo em dez países (Fig. 1 e Tabela Suplementar 1).